结直肠癌分期表 1. T、N、M的定义a原发肿瘤(T)Tx 原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌:局限于上皮内或侵犯黏膜固有层bT1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层,或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构c,d区域淋巴结(N)Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有1-3枚区域淋巴结转移N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植(TD, tumor deposit),无区域淋巴结转移N2 有4枚以上区域淋巴结转移N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2c 7枚及更多区域淋巴结转移远处转移(M)Mx 远处转移无法评价M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位(如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结)M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移表2. 解剖分期/预后组别a期别TNMDukes*MAC*0TisN0M0--ⅠT1N0M0AAT2N0M0AB1ⅡAT3N0M0BB2ⅡBT4aN0M0BB2ⅡCT4bN0M0BB3ⅢAT1-2N1/N1cM0CC1T1N2aM0CC1ⅢBT3-4aN1M0CC2T2-3N2aM0CC1/C2T1-2N2bM0CC1ⅢCT4aN2aM0CC2T3-4aN2bM0CC2T4bN1-2M0CC3ⅣA任何T任何NM1a--ⅣB任何T任何NM1b--注cTNM是临床分期,pTNM是病理分期;前缀y用于接受新辅助治疗后的肿瘤分期(如ypTNM),病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0cM0,可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者(rTNM)。* Dukes B期包括预后较好(T3N0M0)和预后较差(T4N0M0)两类患者,Dukes C期也同样(任何TN1M0和任何TN2M0)。MAC是改良Astler-Coller分期。a该分期系统的使用得到了位于美国伊利诺斯州芝加哥的美国癌症联合会(AJCC)的授权许可,其原始信息和主要内容来源于由Springer Science and Business Media LLC (SBM)出版社出版的《AJCC癌症分期手册》(AJCC Cancer Staging Manual)(2010年第七版)。欲了解更多信息请登陆其网站www.springer.com。对该材料任何的引用和转述均须将其原始出处归于AJCC名下。如果未从代表AJCC立场的SpringerSBM出版社处获得正式的书面授权许可,本指南中采用的该分期系统不得用于其他用途或继续传播。b Tis包括肿瘤细胞局限于腺体基底膜(上皮内)或黏膜固有层(黏膜内),未穿过黏膜肌层到达黏膜下层。c T4的直接侵犯包括穿透浆膜侵犯其他肠段,并得到镜下诊断的证实(如盲肠癌侵犯乙状结肠),或者,位于腹膜后或腹膜下肠管的肿瘤,穿破肠壁固有基层后直接侵犯其他的脏器或结构,例如降结肠后壁的肿瘤侵犯左肾或侧腹壁,或者中下段直肠癌侵犯前列腺、精囊腺、宫颈或阴道。d肿瘤肉眼上与其他器官或结构粘连则分期为cT4b。但是,若显微镜下该粘连处未见肿瘤存在则分期为pT3。V和L亚分期用于表明是否存在血管和淋巴管浸润,而PN则用以表示神经浸润(可以是部位特异性的)。
美国国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤学临床实践指南是目前全球最富盛名的癌症诊疗指南,在我国也得到了广泛认可,并成为现今临床肿瘤学实践的重要指引,得到了广泛应用。2011 年8月30 日,NCCN 发布了其2012 年第一版的结肠癌指南( 英文版全文见www.nccn.org),该版指南与2011 年的V3版比较,变动不多,但从影响临床实践标准的角度看,今年的更新无疑就像几颗重磅炸弹,在业界掀起了不小的震动。本文将新版指南所涉及的更新做一概述。 具有MSI-H 特征的Ⅱ期结肠癌 肿瘤细胞分化差不再列为“高危因素” 这一更新涉及到Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗决策中“高危因素”以及MMR(错配修复)的意义。 Ⅱ期结肠癌包含了异质性很大的一个群体,预后迥异,从5年生存率来说,预后较好患者在80% 以上,较差者则不到60%,比Ⅲ a 期还差,因此造成Ⅱ期结肠癌对辅助化疗获益的很不一致。理论上说,预后越差的肠癌,接受化疗的获益可能越大。比如,一般Ⅱ期患者获益在3%~5%,而Ⅲ期患者则在10% 左右。为了明确哪些Ⅱ期结肠癌患者更能从术后辅助化疗获益,近年来出现了一个新名词,即“高危Ⅱ期结肠癌”,顾名思义,这一群体较其他Ⅱ期患者预后更差。 目前指南及各大机构公认的高危因素包括:分化差(3/4 级分化,比如低分化、印戒细胞癌、粘液腺癌等)、脉管(血管/ 淋巴管)浸润、神经周围浸润、T4(穿透肠壁全层或浸润周围脏器/结构)、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结<12枚,把具有上述任一因素的患者列为“高危Ⅱ期结肠癌”,指南不但推荐术后辅助化疗,而且还推荐含奥沙利铂的联合化疗。因为MOSAIC 试验亚组分析已经证实,高危Ⅱ期患者使用FOLFOX方案化疗后较5-FU/LV 有DFS获益的趋势(HR=0.72,95%CI0.50~1.02), 而没有高危因素的Ⅱ期患者奥沙利铂化疗无额外获益(Andre et al,J Clin Oncol.2009)。因此,在2011 年之前,临床上已有共识,基于上述临床病理因素判断的“高危Ⅱ期结肠癌”,建议含奥沙利铂的辅助化疗,而无高危因素Ⅱ期患者的辅助化疗,无需奥沙利铂,氟脲嘧啶类单药即可。 2009 年以后,关于Ⅱ期结肠癌化疗获益的研究又有重大斩获,首先是发现dMMR 是预后良好的标志物,单纯手术后其5 年生存率高达80%,其次是发现dMMR(错配修复蛋白缺失)的Ⅱ期结肠癌不但不能从5-FU 的辅助化疗中获益, 可能还有相反的作用(Sargent et al, J Clin Oncol.2010)。因此,从2010 年以来,指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受MMR检测,如属于dMMR,则无需化疗,单纯观察即可。 而dMMR 的另外一个代名词就是众所周知的MSI-H(微卫星高度不稳定性),因为MMR 基因突变,DNA 重复单元的插入或缺失而导致MSI 高度不稳定及MMR 蛋白缺失。病理学界发现MSI-H 结肠癌具有相类似的临床病理特征,称之为MSI-H 样病理特征。具体包括:肿瘤内淋巴细胞浸润(每个高倍视野超过3 个淋巴细胞)、瘤周Crohn 样淋巴细胞浸润(肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成)、粘液腺癌/ 印戒细胞癌分化(高级别组织学分化)、髓样生长方式(预后好)、右侧结肠多见等。MSI-H 肿瘤总体预后良好。 一般而言,癌细胞分化差(高级别)是预后不良的特征,但在MSI-H 特性肿瘤中需除外, 在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时,应除外MSI-H 群体。这就是2012 版NCCN 指南对“ Ⅱ 期结肠癌高危因素”更新的主要依据所在。 mCRC(转移性结直肠癌)的靶向治疗 FOLFOX 与西妥昔单抗的联合被删除 抗EGFR( 表皮生长因子受体)生物制剂西妥昔单抗,从一开始就是和含伊立替康的方案一起被研究,最早也被批准单药或与含伊立替康方案联合使用。直到Ⅱ 期临床试验OPUS 研究(FOLFOX± 西妥昔单抗一线治疗mCRC) 结果显示, 与单纯FOLFOX 对比, 联合西妥昔单抗显著提高了KRAS 野生型患者的客观缓解率(ORR)(61% vs. 37%,OR=2.54,P=0.011), 延长了无进展生存期(PFS,7.7 个月 vs.7.2 个月,HR=0.57,95%CI0.358~0.907,P=0.0163,B o k e m e y e r e t a l,J C l i nOncol. 2009)。(注:增加了KRAS 检测人群后,2010年ASCO 数据更新显示,PFS 为8.3 个月 vs. 7.2 个月,HR=0.567,P=0.0064)。也许是基于该试验的研究结果,NCCN 指南在2009 年第二版更新时首次将FOLFOX/XELOX 联合西妥昔单抗推荐用于mCRC 的一线治疗。 然而,2009 年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布的英国大型Ⅲ期随机对照试验COIN 研究结果却在业界掀起轩然大波,XELOX/FOLFOX± 西妥昔单抗一线治疗KRAS 野生型mCRC结果显示,联合西妥昔单抗并未带来显著OS(17.0 个月 vs. 17.9 个月,P=0.67)或PFS(两组均为8.6 个月,P=0.60)获益(Maughan et al.ECCO-ESMO 2009,摘要号6LBA)。 之后的亚组分析表明,化疗方案为FOLFOX 时,西妥昔单抗带来了额外的生存获益(HR=0.72,95%CI0.53 ~ 0 . 9 8,P = 0 . 0 3 7),而化疗方案为XELOX时, 则不但没有生存获益(HR=1.02,95%CI 0.82~1.26,P=0.88), 还明显增加毒性, 尤其是3/4 度腹泻明显增加(17% vs. 30%),从而使得大部分患者需要减量(Maughan et al. ASCO2010,摘要号3502)。 因此,研究者建议,在使用西妥昔单抗时,要谨慎选择配伍的化疗方案。基于此原因,2010 年第一版指南更新时, 将XELOX 联合西妥昔单抗的治疗推荐删除,COIN 试验的最终研究结果也进一步证实了上述发现(Maughan et al. the Lancet2011)。但2010 版的指南仍然保留了对FOLFOX 与西妥昔单抗的联合方案的推荐,当时业界普遍认为可能卡培他滨与西妥昔单抗之间存在某种拮抗。 时隔一年,另一项来自北欧的大型Ⅲ期随机对照研究NORDIC Ⅶ 试验结果在2010 年ESMO 年会上公布(Tveit et al. ECCO-ESMO2010, 摘要LBA20), 西妥昔单抗加入Nordic FLOX 方案(静脉推注5-FU/LV/ 奥沙利铂)一线治疗KRAS 野生型mCRC 并没有带来PFS获益(7.9 个月 vs. 8.7 个月,HR=1.07,P=0.66), 研究者在结论中认为可能奥沙利铂不是西妥昔单抗的理想化疗配伍,其联合可能存在拮抗。此时业界开始思考西妥昔单抗与奥沙利铂的配伍拮抗问题,其中一种广泛猜测认为,奥沙利铂能快速持续地激活Src 基因,而后者可激活EGFR 通路,从而绕开了西妥昔单抗对EGFR 通路的抑制效应。 从上述资料可以看出,关于西妥昔单抗与奥沙利铂联合方案的研究数据存在差异,只有Ⅱ期试验OPUS 为一项阳性结果试验,但西妥昔单抗带来的PFS 额外获益甚微(7.7 个月vs. 7.2 个月,仅延长了15 天)(注:2010 年ASCO 更新数据为延长1 个月),而且,最终OS 并无获益;而另外两项大型Ⅲ期试验COIN 和NORDIC Ⅶ结果更是出乎意料。总之,未见疗效提高,且毒性增加,这可能正是NCCN 指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗方案用于mCRC 治疗的主要原因。 另一方面, 指南仍然保留了FOLFOX 与另一种抗EGFR 生物制剂帕尼单抗的联合方案, 因为大型Ⅲ 期临床试验PRIME 研究(FOLFOX+ 帕尼单抗一线治疗mCRC)结果表明,该联合方案与单纯化疗相比,尽管OS 无显著获益, 但PFS 显著延长(HR=0.80,95%CI 0.66~0.97,P=0.02)(Douillard. ASCO 2011,摘要号3510)。因此,FOLFOX+ 帕尼单抗仍然是mCRC 一线治疗的一个选择。但目前帕尼单抗尚未在中国上市。 总之,关于抗EGFR 生物制剂西妥昔单抗与含奥沙利铂化疗方案的配伍,尽管NCCN 指南已经删除了这一治疗组合,但在科学上还有很多悬而未决的问题,相信这将是近几年业界研究的热点,值得关注。 转移瘤可切除的mCRC R0 切除后的术后化疗完全参照Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗进行 随着治疗理念、技术手段以及有效药物的更新,包含转移瘤(例如肝、肺)在内可以完全切除(R0)的mCRC 的疗效越来越好,治愈率明显提高,已经属于“可治愈”疾病,其治疗应该与没有根治机会的广泛性mCRC 不同,但由于很少或没有大型Ⅲ期随机对照试验结果作为循证医学依据,所以,其治疗模式与策略越来越向Ⅲ期结肠癌看齐,根治性切除+ 围手术期(术前新辅助+ 术后辅助)化/放疗,这一已得到公认的治疗模式。目前已经达成共识的是围手术期化疗疗程,完全采用Ⅲ期结肠癌的模式,共6 个月。但关于Ⅳ期R0 切除术后辅助化疗的药物和方案问题,一直以来存有争议。 主要有两种观点,一种认为尽管转移瘤可以R0 切除,但已发生转移,疾病本质属于Ⅳ期,因此,所有适用于Ⅳ期疾病的药物和方案均可用于这类情况的化疗。而另外一种观点则认为,Ⅳ期疾病R0 切除后的术后化疗应该按照Ⅲ期疾病的术后辅助化疗来执行。 全球已有多项临床试验结果表明,在Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗中加入奥沙利铂能额外获益,而伊立替康则不能。一般来说,奥沙利铂是目前Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标准药物,而伊立替康不能用于该辅助化疗。因此,关于Ⅳ期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗的药物及方案选择,聚焦于是否只能使用含奥沙利铂的方案(即FOLFOX 或XELOX)而不能使用含伊立替康的方案(即如FOLFIRI)。 一直以来,第一种观点占主流,在NCCN 指南推荐得到了很好的体现。在2010 年以前的指南里,关于转移瘤R0 切除后的药物/ 方案推荐,一直采用“晚期转移性疾病的有效化疗方案”(Active chemotherapy regimenfor advanced disease)。但近年来情况发生了变化,首先是在EORTC 的Ⅲ期临床试验EPOC证实,可切除肝转移患者围手术期化疗加手术(术前术后各6 周期FOLFOX4 化疗)与单纯手术相比,患者3 年无瘤生存率提高9.2%(P=0.025)(Nordlinger.the Lancet 2008),并证实同Ⅲ期结肠癌一样,奥沙利铂能给Ⅳ期疾病R0 切除术后的辅助化疗带来额外获益,肯定了其在这类疾病辅助治疗中的地位及价值。 而另一项比较FOLFIRI 与5-FU/LV 在mCRC 患者肝转移瘤R0 切除术后的辅助化疗疗效的Ⅲ期试验结果显示, 伊立替康并未带来额外生存获益( 中位DFS,FOLFIRI 组24.7个月,5-FU/LV 组21.6 个月,HR=0.89,P=0.44)(Ychou M.Ann Oncol 2009),同样发现伊立替康对Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗未带来生存获益。 综合以上资料,让业界渐渐觉得Ⅳ期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗,似乎应参照Ⅲ期结肠癌来进行。因此,指南也进行了相应的更新:2011 年指南推荐接受新辅助化疗并证明有效者重复新辅助化疗,否则推荐FOLFOX;2012 年第一版进一步更新为,转移瘤直接手术切除者(含同时性的原发瘤切除)术后辅助化疗“完全参照Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗”进行,对接受术前新辅助化疗并证明有效者,重复术前化疗方案。 与上述更新相比,关于Ⅳ期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗更新的循证医学证据最不充分,同时说明了在这个领域目前尚缺乏大规模Ⅲ期临床随机对照试验数据,更多的是经验外推,仍存争议。 结语 以上三点更新即为2012 第一版NCCN 结肠癌指南的最重要更新,其对日常临床实践带来治疗标准的改变,并必将产生深远影响。由于近5 年来结直肠癌的临床治疗水平进入一个平台期,无新的重大突破和发现,本次指南更新能同时包含如此多的改变临床标准的推荐,在近几年实为罕见,值得从事结直肠癌诊治的肿瘤工作者在自己的临床工作中去探索和验证,以最终让患者获益。
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)癌痛治疗指南于2004年12月首次颁布,此后每两年更新一次。2010年5月,ESMO对2008版指南再次更新。该指南摒弃冗长的文字叙述,简明扼要地阐述了止痛治疗的基本原则,给人以面貌全新之感。对临床医生普遍关注的一些止痛实际问题,该指南多有涉及,并有明确观点。这一指南对欧洲各国普遍适用,也值得我们借鉴学习。 下面,我们试将ESMO最新癌痛指南的主要内容做一简要介绍,并将其与WHO癌痛三阶梯止痛指南及美国NCCN成人癌痛指南进行一些比较,供肿瘤同行们参考。ESMO 2010癌痛治疗指南的主要内容关注癌性疼痛的普遍性和多样性 癌性疼痛普遍存在,80%的晚期癌症患者伴有疼痛症状。在关注其普遍性的同时,也应注意癌痛的多样性。癌性疼痛多为慢性持续性疼痛,但也可表现为间断的、爆发性疼痛;抗肿瘤治疗可能导致疼痛;疼痛加重可能预示疾病进展。癌痛的筛查、评估和早期治疗 癌症患者每次就诊时都应筛查疼痛。患者的主诉是疼痛评估的主要依据,可借助常用的VAS、NRS和VRS法评估疼痛程度。癌痛一经诊断,就应及早开始止痛治疗,并与抗肿瘤治疗、心理干预、康复治疗相结合。遵循WHO三阶梯指南基本原则 轻度疼痛选择第一阶梯药物。对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)已取代阿司匹林,成为第一阶梯的代表药物。长期使用NSAIDs时应使用预防性药物,以保护胃肠道黏膜,高危患者还应监测肾功能和出血倾向。 中度疼痛选择二阶梯药物。近年涌现的阿片类药物新剂型使中度疼痛的治疗更便利,如吗啡、羟考酮、曲马多、可待因的控缓释剂型等,它们克服了传统复合剂型中对乙酰氨基酚或NSAIDs的天花板效应,更便于调整剂量。 重度疼痛选择第三阶梯药物。吗啡仍为最常用的强阿片类药物,口服途径仍是首选的给药途径;口服羟考酮、氢吗啡酮的即释和控缓释剂型可作为吗啡之外的选择。通常情况下,芬太尼透皮贴剂和丁丙诺啡贴剂仅用于不能口服止痛药或不能耐受口服止痛剂的患者,而且应于患者的疼痛得到有效控制、日阿片剂量稳定后使用。 作为强阿片类药物,美沙酮也是治疗重度癌痛的有效药物。但因其半衰期、作用时间存在显著的个体差异,仅限于对其有丰富使用经验的医生选用。 治疗重度疼痛必要时可联合第一阶梯药物。爆发性疼痛首选皮下或静脉给药途径止痛,以尽快控制疼痛,不推荐肌肉注射给药止痛。阿片类药物的剂量滴定 剂量滴定的目的是尽快有效止痛。药物止痛时,应按时给予阿片类止痛剂控制基础性疼痛,并按需给药治疗爆发痛。控制爆发痛应优选起效快、作用时间短的止痛药,止痛药的剂量为每日阿片剂量的10%~15%;当每日爆发痛次数超过4次时,应相应增加按时给药的阿片剂量。阿片类药物副作用的治疗 阿片类药物治疗后可有便秘、恶心、呕吐、尿潴留、皮肤瘙痒和中枢神经毒性等毒副作用。毒副作用难以控制时,可降低阿片类药物的剂量,以减轻上述作用,此时应联合其他药物止痛(如第一阶梯药物),以确保有效控制疼痛。治疗毒副作用的另一策略是在维持原阿片类药物剂量的同时,积极给予对症治疗药物;必要时可行阿片药物转换,但一定要把握合适的转换剂量。阿片药物过量时可用纳络酮解救治疗。放疗、手术及介入等的应用 放疗对骨转移、肿瘤压迫邻近神经、脑转移癌所致的局限性疼痛尤其有效。骨转移所致骨折或骨折即将发生及空腔脏器梗阻时,可考虑外科手术或介入治疗等其他手段止痛。难治性疼痛或神经病理性疼痛 对此类疼痛的治疗效果不满意时,可考虑进行麻醉或神经外科治疗。氯胺酮是NMDA受体拮抗剂,低剂量使用是难治性疼痛的选择之一,但有关的临床数据比较有限。 难控制的神经病理性疼痛会致患者出现心理异常,应予重视;可选用阿片类药物治疗,但阿片单药难以满意控制,因此可联合应用抗抑郁、抗癫痫类药物(表)。神经受压水肿时可予激素治疗;双膦酸盐可作为难治性骨痛的一线治疗药物,但不用于一般性骨痛的一线治疗。终末期患者的难治性疼痛 在制定止痛方案时,医生应意识到常规方案可能难以奏效,或可导致难以承受的毒副作用,因此可考虑给予镇静治疗。阿片类药物常与苯二氮卓类、巴比妥类药物联用。ESMO指南与WHO三阶梯指南求同存异 与WHO三阶梯镇痛指南的异同主要体现在三个方面。(1)在强调遵循三阶梯治疗基本原则的同时,对三阶梯药物进行了更新和补充。某些方面比三阶梯指南更具体,指导临床止痛治疗的操作性更强。(2)重视难治性疼痛、终末期患者的癌痛治疗,提议使用低剂量氯胺酮和镇静剂。这点尤值得我国同道关注,国内同行可能对此存在一定的顾虑乃至争论。(3)把放疗、外科治疗作为止痛综合治疗的重要手段。对比美国NCCN指南ESMO指南另具特色 美国的NCCN成人癌痛指南为国内医生熟知,欧洲和美国同为医学发展的先行者,他们对癌痛治疗的推荐也各具特色。 首先,ESMO的指南总体篇幅明显缩短,语言简练,便于读者阅读参考。 其次,ESMO指南重点阐述止痛的基本原则和药物,因此更适于经过培训的、有一定止痛经验的临床医生参考。 又次,ESMO指南推荐的阿片类药物滴定策略更简单、灵活;不似NCCN指南一样强调阿片滴定过程的两个阶段,即短效阿片药物滴定阶段和控缓释剂型的维持治疗,而提倡采用短效药物滴定与控缓释剂型相结合的灵活原则,实现对基础性疼痛和爆发痛的控制。此点很可能引起我国同道们的共鸣,更具借鉴意义。 再次,治疗爆发痛时,ESMO指南强调使用快速起效的短效药物,提倡皮下或静脉途径给药,这是与NCCN癌痛指南的明显不同之处。推测其原因可能在于:经口腔黏膜迅速吸收、起效的各种不同类型芬太尼制剂已在美国上市多年,可采用这些芬太尼制剂实现快速止痛;但对于一些欧洲国家而言,此剂型昂贵、有些患者不可得,因此ESMO这一观点更符合欧洲实际情况,同时对我国肿瘤医师也颇具实用性。 最后,NCCN成人癌痛指南不仅全面阐述了癌痛评估、治疗的方方面面,还涉及止痛药物、技术的最新进展,而ESMO癌痛治疗指南却“志不在此”,因此未做任何涉及。结语 更新的2010版ESMO癌痛治疗指南遵循WHO三阶梯指南的基本原则,针对欧洲特点,简明阐述癌痛治疗的主要策略、基本药物;也针对晚期癌症患者疼痛的特点,对难治性疼痛、爆发痛以及终末期患者的疼痛都提出了现实可行的建议,其中不少值得中国医生借鉴。
如果说《美国国立综合癌症网络(NCCN)成人癌痛指南》是一道丰盛的美式正餐,那么本文介绍的欧洲姑息治疗学会(EAPC)近期组织专家撰写的《阿片类药物癌痛治疗指南》(更新版,Lancet Oncol 2012,13:e58)则是一份简约而又不失营养的欧式快餐 ——务实而又精当。当然,我们的目标是尽早做出满足我国医患需求的“中式美味”,这要求“厨师”不仅兼具基础知识和临床经验,还要充分尊重并耐心倾听一线实践者们的建议和意见,就像EAPC的同行们在起草和更新这一指南时一直秉承的那样。癌痛是一个复杂的慢性过程,尽管WHO三阶梯癌痛治疗指南已推广多年,但后续开展的临床研究很少,循证医学证据之“匮乏”程度,令编撰指南的专家们“非常吃惊”。所以,EAPC新指南再三强调对癌症疼痛应继续深入研究、特别是高级别的临床研究以提供更丰富的循证医学证据。该指南强调的另一重点是癌症止痛的个体化原则,尤其强调为患者选择镇痛药物时的针对性、简便性和延续性,体现了指南撰写者贯彻始终的人文理念。本文在翻译该指南中列出的每项“推荐建议”的同时,都结合我国癌痛治疗的临床实际进行了解读,希望能为工作繁忙的同道们提供一些阅读的便利和沟通探讨的话题,更希望大家在深度阅读时能对我们的解读作出评论。
宫颈癌术后辅助放疗指征四大分类宫颈癌术后放疗指征如下: (1)宫颈癌术后病理证实阴道残端阳性或阴道切除长度不足者,需补充阴道腔内放疗。 (2)宫颈癌术后病理证实盆腔淋巴结或腹主动脉旁淋巴结阳性者,应给予盆腔淋巴结区域或腹主动脉旁淋巴结区域外照射。 (3)宫颈癌有高危因素,如病理分化差、肿瘤浸润深肌层、宫旁组织受累、血管、淋巴管有癌栓等。 (4)宫颈癌单纯子宫切除术后意外发现的宫颈癌,IA2及其以上分期的患者需补充盆腔外照射。
1)T2N0的患者,如果存在高危因素(肿瘤分化低或组织学分级高、淋巴血管浸润、神经浸润以及年龄小于50岁),术后应接受辅助性放、化疗,无高危因素的T2N0患者可以随访观察。 (2)对于达到RO切除的T3、T4或任何伴淋巴结转移(即N1-3)的患者应接受放、化疗。贲门癌的T2处理同远侧胃癌Ro切除后的治疗。 (3) R1切除及无转移的R2切除的患者术后均应接受放疗(45 - 50Gy),加上以5-FU为基础的化疗。
NCCN即美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network),是由美国最顶尖的21家美国癌症中心组成的学术联盟。该组织通过文献回顾、专家共识等对常见恶性肿瘤的诊断、治疗进展每年进行更新,“为医生和患者提供当前最佳的治疗建议,改善和提高肿瘤治疗水平”。2006年NCCN首次与中国肿瘤专家合作,推出NCCN中国版。新近2011年第一版NCCN胃癌指南推出,笔者以本文作一解读,以飨读者。2011年第一版指南的修订较为广泛,调整内容包括检查及分期、病理学分析和HER2检测、内窥镜分期和治疗、围手术期辅助治疗、支持治疗原则以及随访等。值得注意的是,本次修订着重强调新版TNM分期的采用,增加了内窥镜、病理学分析、HER2检测和曲妥珠单抗的使用强调采用新版TNM分期胃癌的合理分期对综合治疗方案的选择、疗效及预后判断均具有重要意义。自1977年第1版发布以来,TNM分期一直是胃癌临床分期的主要方法之一。自2010年起,美国癌症联合会(AJCC)及国际抗癌联盟(UICC)的第7版TNM分期标准颁布实施,与2002年第6版TNM分期相比,新版分期系统对肿瘤浸润、淋巴结转移等判定进行了比较大的调整,主要内容包括如下及表。TNM分期:(1)将原T1N1(3~6)M0/T2bN0M0由ⅠB期改为ⅡA期;(2)将原T2aN1(1~2)M0由Ⅱ期改为ⅡA期,原T2bN1(3~6)M0由Ⅱ期改为ⅢA期,原Ⅱ期的其余情况则调整为ⅡB期;(3)将原T2bN2M0/T3N1(3~6)M0由ⅢA期改为ⅢB期;(4)原ⅢB期调整为ⅢC期;(5)原Ⅳ期中M0的情况按照T、N的变化分别调整为ⅡB、ⅢA、ⅢB及ⅢC期,新Ⅳ期仅包括M1。新版分期发布后,有不少学者从不同角度进行验证。Qiu等对1000例胃癌患者进行回顾性分析,发现第七版NCCN分期在预测5年生存率方面较第六版没有优势。Ahn等对9998例胃癌患者,使用两种分期标准,第七版分期中每一期5年生存率都存在统计学差异;进一步对比T2和T3、N1和N2的病例,发现5年生存率均存在统计学差异;在第六版中处于同一期的病例,采用第七版重新分期,也发现存在5年生存率的差异。我们认为第七版分期对于胃癌分期和预后判断更加细化、准确。但相应治疗策略的调整尚需进一步探讨。毋庸置疑,本次分期的更新更加体现了个体化治疗的趋势。 在第七版分期中,对于食管和胃食管结合部腺癌的分期也进行了修订:根据肿瘤侵犯深度(T),淋巴结情况(N),远处转移(M)和肿瘤分化级别(G)进行综合分期。 T分期 (1)Tis由旧版的上皮内癌修改为重度非典型增生或上皮内癌。(2)T4,即肿瘤侵犯临近结构,细分为T4a和T4b。T4a指肿瘤侵犯临近结构,可以切除,例如侵犯胸膜、心包或纵隔。T4b指肿瘤侵犯临近结构,无法切除,例如侵犯主动脉、椎体或气管。 N分期 区域淋巴结定义为颈部淋巴结到腹部淋巴结之间的食管周围淋巴结。N0为无淋巴结转移,N1为1~2枚淋巴结转移,N2为3~6枚淋巴结转移,N3为≥7枚淋巴结转移。 M分期 M0定义为无远处转移,M1定义为远处转移。 组织学级别 G1为高分化,G2为中分化,G3为低分化,G4为未分化。 分期 0期(TisN0M0G1),ⅠA期(T1N0M0G1~2),ⅠB期(T1N0M0G1~2,T2N0M0G1~2), ⅡA期(T2N0M0G3), ⅡB期(T3N0M0, T1~2N1M0), ⅢA期(T1~2N2M0,T3N2M0,T4aN0M0),ⅢB期(T3N2M0),ⅢC期(T4aN1~2M0,T4bM0,N3M0),Ⅳ期(M1)。 值得注意的是,第七版分期中胃食管结合部腺癌的分期放在食管癌部分,显然会引起较大争议。东西方胃食管结合部腺癌的差异及亚型分布不同,病因也有较大差异,值得进一步研究。食管鳞癌的分期引入了分化程度(G),提示对肿瘤生物学特性的关注及今后肿瘤分期的趋势将会朝向分子分型的趋势发展。增加了内窥镜的内容,中国尚不宜过于积极开展在2011年第一版NCCN指南中,强调了内窥镜在胃癌的诊断、分期、治疗和复查中的重要作用。在诊断方面,内窥镜可以确定肿瘤的位置和大小,使用内窥镜钳取活检送病理来明确诊断。对于早期胃癌,内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜黏膜下切除术(ESD)是一种有效、创伤小、恢复快的治疗方式,现在已经成为治疗早期胃癌的选择之一。超声内镜可以确定肿瘤的侵犯深度(T),发现胃周肿大淋巴结(N),是治疗前分期的重要检查方法。通过超声内镜下细针穿刺活检还可以确定有无淋巴结转移。对于早期胃癌,超声内镜是确定能否实施EMR或者ESD手术的必要检查。对于出血、梗阻的肿瘤患者,可以使用内镜金属支架置入术、经皮内镜胃造瘘术等治疗方案,已经占据了与传统外科手术治疗同等重要的位置。内窥镜在胃癌治疗后的随访中也有重要作用,通过定期内窥镜检查,可以及时发现胃黏膜的异常改变,发现肿瘤复发,同时使用超声内镜,可以大大提高其敏感性。虽然在2011年第一版指南中推荐内窥镜进行分期和治疗,但是我国目前早期胃癌比例很低(不到20%);超声内镜以及超声内镜下穿刺活检在我国也没有广泛开展。考虑到目前我国胃癌发展现状,中国专家并不推荐过于积极的内窥镜分期和治疗。首增病理学检查和HER2检测在2011年第一版NCCN指南中,首次提出了病理学检查、报告的规范形式、放化疗治疗效果的评估方法和 HER2检测的方法和相关的判定标准。 本指南中增加的新内容,将在下文中进行详述手术切除标本的病理报告格式 内镜下黏膜切除标本 病理标本报告应包括大体类型、组织学类型、分化程度、侵犯深度、血管侵犯、肿瘤边缘情况等。指南中还特别指出肠型肿瘤HER2阳性表达率较高,因此区分肠型和弥漫型肿瘤对于治疗是有指导意义的。但是,Lauren分型比较主观,没有明确的定义,且在亚洲并未广泛采用。所以,Lauren分型的确定存在一定困难。胃切除标本(未行术前放化疗) 病理报告包括EMR切除标本的内容,还要包括肿瘤中心与胃食管交界部的关系,肿瘤是否跨越胃食管交界部,切除淋巴结和阳性淋巴结数目,强调切除淋巴结个数不少于15枚,以免产生分期偏倚。指南中提到要区分位于近端胃和跨越胃食管交界部的肿瘤,目的是两种肿瘤需采用不同标准进行分期。胃切除标本(已行放化疗) 病理报告除应包括上述内容,尚应包含放化疗效果的评估。如果放化疗以后肉眼未见明确肿瘤存在,必须充分、多点取材确定肿瘤位置。治疗效果评估在本版指南中,首次提出了评估放化疗治疗效果的标准。指南推荐采用一种在直肠癌中广泛使用的判定方法,并指出较大的非细胞性粘液池的出现,不应当认为是肿瘤残存的表现。具体评估方法是:肿瘤退化级别(TRG)分为0~4级。0级是完全反应,未见肿瘤细胞;2级是中度反应,单个细胞或小团肿瘤细胞残留;3级是微小反应,残余肿瘤部分纤维化;4级是弱反应,大量肿瘤细胞残留,对治疗没有反应或反应微弱。HER2检测方法和判定在本版指南中,建议不能切除的局部进展期胃癌、复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌,考虑使用曲妥珠单抗治疗,具体检测标准和判定方法采用ToGA试验中的采用方法。ToGA试验共有3807例进展期胃癌或者胃食管结合部癌患者进入筛查,其中HER2阳性患者584例,实验组采用曲妥珠单抗联合化疗治疗(5-FU、顺铂、卡培他滨),对照组仅用化疗治疗。初步结果显示试验组患者的中位生存期从11.1个月延长至13.5个月(P=0.0048, 95%CI 0.60~0.91)。进一步对比研究发现,对于HER2免疫组化为(+++)/(++)的患者,曲妥珠单抗治疗效果更好。因此,本指南中推荐采用免疫组化的检测方法来检测HER2表达情况。具体判定标准:对于手术切除标本,0为无反应或10%细胞胞膜染色微弱,(++)为>10%肿瘤细胞胞膜完整(基底膜侧)弱到中度染色,(+++)为>10%肿瘤细胞胞膜完整(基底膜侧)中到强度染色;对于活检标本,0为在任何细胞中均无反应,(+)为细胞团微弱染色,(++)为细胞团完全(基底膜侧)弱到中度染色,(+++)为细胞团全(基底膜侧)强度染色。判定标准为0和(+)判定为阴性,(+++)判定为阳性,(++)需要加做FISH,才最终确定HER2的表达情况。 胃癌检查方面 新版指南推荐用超声胃镜判断新辅助化疗的效果。对于早期胃癌患者,在进行ESD或EMR手术之前,必须行超声胃镜来判定肿瘤侵犯深度和淋巴结情况。不建议将PET/CT作为常规检查手段,但是对于怀疑有远处转移又无明确影像学证据的病例,可行PET/CT检查。而对于有远处转移的胃癌患者,ToGA试验证实应该行HER2检测并接受曲妥珠单抗治疗。因此,我们也推荐有远处转移的病例应行HER2检测。 幽门螺杆菌(Hp)的处理方面 本版指南删除了关于幽门螺杆菌检测的内容。但是在我国,中华医学会消化病分会Hp学组于2001~2004年在全国进行了一项涉及全国19个省市39个中心的大规模Hp流行病学调查,我国Hp的现症感染率范围42%~64%,平均为55%,但存在很大地域差异。感染率最低的地区是广东省,为42%,Hp感染率最高地区是西藏喇嘛为90%。Hp与远端胃癌的发病率存在较强相关性,与近端胃癌也有一定的关联,因此,有必要引起从事胃癌诊治人员足够的重视。 术前新辅助治疗领域 以紫杉醇联合放疗的术前放化疗推荐用于无法切除或无法耐受手术的患者。回顾以往的研究,美国RTOG9904研究术前以紫杉醇和5-FU联合放疗治疗,病理完全缓解(PCR)率可达26%,D2手术切除率和R0切除率分别为50%和77%,其治疗安全性也得到肯定。近期Stahl等进行Ⅲ期临床试验,对比术前化疗和术前放化疗治疗效果的差别。研究显示,对于食管或胃食管结合部腺癌,术前放化疗组比单纯术前化疗组PCR率更高(15.6% vs. 2.0%),放化疗组的3年生存率也有优势(47.4% vs. 27.7%,P=0.07)。但是目前对于术前放化疗的意见还不一致。 术后辅助治疗领域 2011年NCCN指南增加了术前未行新辅助治疗的情况下,术后辅助治疗的治疗指南。并指出进展期胃癌(T2以上或N+),术后可以行紫杉醇联合放疗的治疗方案(Ⅰ级证据)。对于术前未行新辅助治疗的病例,指南中没有推荐使用ECF方案进行辅助化疗;而术前接受过治疗的病例,本指南建议可以使用ECF或改良方案进行辅助治疗(Ⅰ级证据)。亚洲国家学者主张进展期胃癌行根治性胃癌术后应行S-1单药化疗。日本ACTS-GC研究结果显示,亚洲患者接受D2胃癌根治术后,联合S-1辅助化疗,可以有效延长生存期,3年生存率从单纯手术组的70.1%可以提高到80.1%。最新随访数据显示,S-1单药辅助化疗可以提高胃癌术后患者5年生存率。 外科治疗领域 腹腔镜探查的作用受到重视。本版指南中建议T3或淋巴结阳性的肿瘤患者考虑行腹腔镜探查确定分期,并同时行腹腔冲洗。如果发现腹腔冲洗液细胞学检查阳性,则分期为M1,提示预后较差。但是,目前腹腔镜探查费用较高,在我国开展腹腔镜探查的中心也不多。因此,进展期胃癌常规腹腔镜探查存在一定困难。腹腔镜探查的同时规范腹腔冲洗的方式也有待于进一步确定。对于局部转移和广泛转移是否采用同样的冲洗方式,冲洗液进行细胞学检查还是有其他标志物,这些都需要进一步的研究来规范腹腔冲洗的方式。姑息治疗后再分期方面 对于无法手术或者不能耐受手术的病例接受姑息治疗后,需要进行重新分期,我们认为除了常规行胸片、腹部CT和血液学检查以外,还建议行超声内镜,女性患者需行盆腔超声;如果怀疑有M1,行PET/CT检查。 放疗领域 NCCN指南增加了调强放疗的治疗方式,调强放疗的使用可以在保证靶病灶接受足够放疗剂量的基础上,尽量避免其他组织器官的损伤。但是,必须要慎重设计放疗计划,才能达到预期的治疗效果。 综合治疗领域 本版指南提出食管和胃食管结合部腺癌、鳞癌和胃癌的化疗方案可以通用。但是这一观点我们并不完全同意。考虑到胃食管结合部腺癌和鳞癌存在许多不同点,我们并不认为两种肿瘤可以使用通用的化疗方案。另外,卡铂在胃癌治疗中的作用也缺乏有力的证据证实。因此对于胃癌综合治疗的最佳方案,我们还需要进一步的试验和研究。 最佳支持治疗领域 其目的是预防和减轻患者的病痛,并使患者尽可能获得最佳的生活质量,对于胃癌患者来说,合理的干预措施可能延长其生存期,因此已成为胃癌治疗中非常重要的组成部分。本版指南在吸收相关研究的最新进展的基础上新增“胃癌最佳支持治疗原则”,从而对指南中提及的最佳支持治疗给出了具体的推荐。 出血的处理 本版指南尤其强调了多学科联合的综合支持治疗的重要性。而对于梗阻的患者,内窥镜下放置自扩性金属支架(SEMS)被置于与传统外科手术治疗同等重要的位置,一项系统性回顾分析表明对于预期寿命较短的患者SEMS可获得更有利的结果,而胃空肠吻合则更适于预期生存期较长的患者。